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CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T）細(xì)胞療法是目前癌癥免疫治療領(lǐng)域備受關(guān)注的生物治療手段之一。與傳統(tǒng)的癌癥治療方式相比，CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤治療中存在明顯優(yōu)勢，取得了巨大的進(jìn)步。近年來，國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法的相關(guān)臨床試驗(yàn)如雨后春筍般快速增長。根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站的數(shù)據(jù)，2017年9月，中國成為CAR-T試驗(yàn)注冊數(shù)量最多的國家。截至2020年6月30日，中國注冊CAR-T試驗(yàn)的數(shù)量已達(dá)357個(gè)。除此之外，已經(jīng)在ChiCTR注冊的CAR-T試驗(yàn)也多達(dá)150個(gè)。

免疫細(xì)胞療法最早起始于細(xì)胞因子技術(shù)的發(fā)展，真正意義上免疫細(xì)胞治療起始于過繼性免疫細(xì)胞療法。自1976年Morgan等人發(fā)現(xiàn)在體外可利用白介素2（IL-2）刺激T細(xì)胞大量增殖后，科學(xué)家就開始利用IL-2誘導(dǎo)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK），用于治療黑色素瘤等多種惡性腫瘤，這是早期嘗試的過繼性免疫細(xì)胞療法。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移也是當(dāng)時(shí)創(chuàng)造的第一個(gè)重要術(shù)語，用于描述通過輸注免疫細(xì)胞或免疫分子介導(dǎo)器官異體移植排斥或治療腫瘤的療法。關(guān)于這種療法在臨床上試驗(yàn)成功大約是在1980年前后，這些試驗(yàn)主要是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中輸注自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），或在復(fù)發(fā)性白血病患者中輸注同種異體供體淋巴細(xì)胞。直到20世紀(jì)90年代，轉(zhuǎn)基因技術(shù)開始被廣泛用于免疫效應(yīng)細(xì)胞的基因改造，其中主要用于改造T細(xì)胞、DC細(xì)胞等。這個(gè)階段出現(xiàn)了通過使用T細(xì)胞受體（TCR）或嵌合抗原受體（CAR）來重定向T細(xì)胞的特異性，增強(qiáng)T細(xì)胞功能的臨床試驗(yàn)嘗試，從此CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)在免疫細(xì)胞療法的舞臺(tái)上，并逐漸成為免疫細(xì)胞治療的代表。

CAR，嵌合抗原受體，是經(jīng)過基因工程改造的特異性靶向受體，實(shí)際為一種融合蛋白。結(jié)構(gòu)上，主要由細(xì)胞外的抗原識(shí)別部分和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)或輔助激活的結(jié)構(gòu)域組成。與基因修飾的TCR-T細(xì)胞相比，CAR-T細(xì)胞可直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，而無需抗原呈遞細(xì)胞MHC分子對抗原進(jìn)行加工或呈遞（圖1）。

來源：Science. 2015 Apr 3;348(6230):62-8.

圖1  TCR與CAR的腫瘤抗原識(shí)別

自第一代CAR出現(xiàn)以來，即由抗CD19特異性單鏈可變片段、跨膜結(jié)構(gòu)域和T細(xì)胞受體的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域（CD3ζ鏈）組成的特異性靶向嵌合受體，研究者就開始不斷對CAR進(jìn)行升級(jí)迭代，提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。繼第一代CAR之后，第二代和第三代CAR胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域不僅包括CD3ζ結(jié)構(gòu)域，同時(shí)還涵蓋了其他信號(hào)傳導(dǎo)域，例如CD28，CD134，CD137（4-1BB），CD27和ICOS或組合（CD3ζ，CD28和CD134），這些結(jié)構(gòu)的嵌入提升了CAR T細(xì)胞的活化、增殖和存活的能力。后續(xù)第四代CAR開始采用聯(lián)合策略，整合了表達(dá)了一些免疫分子（如，細(xì)胞因子）顯著改善了CAR-T的抗腫瘤作用。如圖2所示，通過整合IL12基因的表達(dá)系統(tǒng)，嵌合有NFAT表達(dá)盒，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子IL12。當(dāng)腫瘤抗原低表達(dá)時(shí)，CAR-T細(xì)胞無法有效識(shí)別腫瘤抗原，CAR的胞內(nèi)CD3ζ傳導(dǎo)信號(hào)，誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子NFAT表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子IL12，激活固有免疫系統(tǒng)，增加抗腫瘤活性。目前還出現(xiàn)了第五代CAR，這種CAR嵌入了IL2Rβ信號(hào)域，IL2Rβ片段可結(jié)合STAT3的YXXQ基序，誘導(dǎo)JAK-STAT途徑的抗原依賴性活化，促進(jìn)細(xì)胞增殖，阻止終末分化，使效應(yīng)細(xì)胞表現(xiàn)出更好的持久性（圖2）。

來源：Biomolecules. 2020 Feb 10;10(2):263

圖2  CAR的結(jié)構(gòu)示意圖

CAR-T被輸注到患者體內(nèi)后，通過血液循環(huán)系統(tǒng)并進(jìn)入到靶向的腫瘤部位，對特異性的腫瘤抗原進(jìn)行識(shí)別，并通過細(xì)胞毒反應(yīng)或激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞或增強(qiáng)抗腫瘤活性。一方面，CD8+ CAR-T可釋放顆粒酶和穿孔素誘導(dǎo)腫瘤靶細(xì)胞毒性，殺死腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤抗原釋放，誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞增殖，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)募集內(nèi)源性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤活性；另一方面，CD4 + CAR-T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，激活免疫系統(tǒng)的其他成分來增強(qiáng)抗腫瘤活性（圖3）。同時(shí)，免疫激活后產(chǎn)生記憶性CAR-T細(xì)胞，通過免疫監(jiān)視防止腫瘤復(fù)發(fā)。

來源：Int J Hematol (2014) 99:361–371

圖3 CAR-T細(xì)胞活化和殺死靶向腫瘤細(xì)胞

圖4顯示了CAR-T細(xì)胞的治療過程，主要包括：

來源：Blood. 2017 Dec 14; 130(24): 2594–2602.

圖4 CAR-T細(xì)胞治療過程

目前CAR-T細(xì)胞療法還是個(gè)體化的治療方式，需要以患者的T細(xì)胞為原材料進(jìn)行制備。為了避免這種個(gè)體化的治療現(xiàn)狀，研究人員也在研究通用CAR，這種CAR可用于許多不同的患者但又不會(huì)引起排斥反應(yīng)；除T細(xì)胞外，其他類型的免疫細(xì)胞，例如NK細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等，研究者在進(jìn)行相關(guān)的腫瘤免疫細(xì)胞治療的嘗試。

近幾年，國內(nèi)關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)如雨后春筍般快速增長。根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站的數(shù)據(jù)，2017年9月，中國成為CAR-T臨床試驗(yàn)注冊數(shù)量最多的國家。截至到2020年6月30日，關(guān)于CAR-T療法的臨床試驗(yàn)注冊統(tǒng)計(jì)顯示，中國境內(nèi)已注冊的臨床試驗(yàn)有357項(xiàng)，美國256項(xiàng)，其他國家/地區(qū)58項(xiàng)（圖5A）。除此之外，已經(jīng)在ChiCTR注冊的CAR-T試驗(yàn)也多達(dá)150個(gè)。

目前國內(nèi)在研的CAR-T產(chǎn)品，靶向CD19的CAR-T臨床試驗(yàn)很多，共有175項(xiàng)（包括臺(tái)灣的2項(xiàng)），其中128項(xiàng)臨床試驗(yàn)是單一靶向CD19的CAR-T療法，聯(lián)合靶向CD22的CAR-T臨床試驗(yàn)有18項(xiàng)，聯(lián)合靶向CD20 的CAR-T臨床試驗(yàn)有13項(xiàng)。靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的臨床試驗(yàn)位居第二，共有43項(xiàng)試驗(yàn)，其中單一靶向BCMA有27項(xiàng)，另有聯(lián)合靶向CD19的有8項(xiàng)。除CD19和BCMA之外，還有一些其他的靶向分子用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，如CD22，CD20和CD123等（圖5B）。

對于實(shí)體瘤的CAR-T療法，間皮素是目前主要的靶向分子，目前共有注冊的臨床試驗(yàn)21項(xiàng)。MUC1是另一個(gè)實(shí)體瘤熱點(diǎn)的靶向分子，涉及共14項(xiàng)臨床試驗(yàn)。除間皮素和MUC1外，還有其他的靶向分子如GD2，GPC3，HER2和EGFR等用于實(shí)體瘤的CAR T免疫治療（圖5C）。

根據(jù)clinicaltrials.gov網(wǎng)站的數(shù)據(jù)，目前在中國的357項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)中，臨床I期涉及306項(xiàng)，臨床 II期19項(xiàng)，III期研究1項(xiàng)（2020年注冊）。美國的256項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)，I期，II期和III期研究的數(shù)量分別為209、25和4。其他國家/地區(qū)的58項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)，I期，II期和III期研究的數(shù)量分別為42、7和1。目前，中國的大多數(shù)CAR-T臨床試驗(yàn)都處于早期階段，其主要目的是驗(yàn)證安全性。這可能是因?yàn)樵谥袊?，大多?shù)試驗(yàn)都是非商業(yè)性自主的研究項(xiàng)目，并且大部分項(xiàng)目缺乏被開發(fā)為藥物的潛力（圖5A）。

來源：Cell Mol Immunol. 2020 Sep 30

圖5  A. 已注冊的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量和當(dāng)前試驗(yàn)階段的年度變化統(tǒng)；

B. 當(dāng)前在中國注冊的血液系統(tǒng)惡性腫瘤CAR-T臨床試驗(yàn)；C. 目前在中國注冊的實(shí)體瘤CAR-T試驗(yàn)

回顧C(jī)AR-T的臨床治療成果，以抗CD19為代表的CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了令人矚目的成績。目前全球已有三款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市，分別是諾華的 Kymriah、吉利德旗下凱特制藥的 Yescarta和Tecartus。Kymriah 被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治 B 細(xì)胞前體急性淋巴性白血病 (B-ALL) 25 歲以下患者和彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL ）成人患者；Yescarta 被批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者。Tecartus 則被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或者難治性的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者（表1）。

表1  全球上市的三款 CAR-T 產(chǎn)品介紹

數(shù)據(jù)來源：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed

目前，國內(nèi)還未有批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品，但是其中已有兩家公司在2020年提交CAR-T產(chǎn)品的上市申請。分別是復(fù)星凱特的CAR-T療法 FKC876（暫定：益基利侖賽注射液，國外商品名：Yescarta ）的上市申請和藥明巨諾的 CAR-T療法 JWCAR029（暫定：瑞基侖賽注射液）是在美國 Juno 公司 JCAR017 基礎(chǔ)上，由藥明巨諾自主開發(fā)的靶向 CD19 的 CAR-T 療法。此外，傳奇生物 CAR-T 療法 LCAR-B38M 預(yù)計(jì)于 2021 年提交上市申請。

參考文獻(xiàn)：